成果节选： 体重反弹的新机制：能量补偿 【摘要】肥胖是一个全球主要的健康问题，使个体易患多种慢性病，并影响预期寿命。基于生活方式改变的干预措施(如，热量限制和增加身体活动)是肥胖管理不可或缺的组成部分。然而，尽管采取这些干预措施可以减轻体重，但从长远来看，多数人会在成功减肥后出现体重反弹，其病理生理学基础与减肥或减肥后体重维持过程中的能量补偿有关。其中，进化、遗传、致肥胖环境和行为的交互作用是其主要原因；适应性产热、食欲增加和代谢成本降低是其主要机制；下丘脑在整合有关食物摄入、能量消耗和体重信号方面发挥着核心作用，内分泌激素以及肠道微生物的作用是其主要调节因素。根据体重反弹的能量补偿机制提出应对体重反弹的策略：防止成功减肥后体重反弹，个人需要坚持抵制生理适应和其他有利于体重反弹的行为。 【关键词】病理生理学；能量平衡；能量补偿；体重反弹；减肥；热量限制；身体活动 据世界卫生组织报道，至2016年底，全球18岁及以上人口中有19亿超重，其中6.5亿人达到肥胖程度。肥胖可导致2型糖尿病、脂肪肝、高血压、冠心病、癌症等慢性病的发病率骤增，并与就业、婚恋、收入和生活质量有关，需要采取减重策略予以应对。研究表明，包括热量限制(calorierestriction，CR)、身体活动(physi⁃calactivity，PA)和行为疗法在内的生活方式干预被视为肥胖治疗的基石，并可在短期内奏效。然而，对于许多人来说，长期效果却令人失望。大多数人会在1年内出现明显的体重反弹，或恢复到原来的基线体重，甚至超过基线体重，只有不到20%的超重或肥胖者能够在1年后保持体重减少10%。临床研究证实，无论采用何种减肥方式，包括生活方式和行为干预、药物治疗和减肥手术的效果都有限，都会或多或少地出现体重反弹。现代生物医学研究表明，在减肥—反弹的背后，隐藏着强有力生物学驱动力——能量补偿机制，这种机制往往会阻止体重减轻，并试图恢复基线体重和脂肪量水平，进而引起减肥后的体重反弹，且这种机制不受人的意志力所调控。鉴于此，本文就成功减肥后导致能量补偿的原因、机制以及调节因素的研究进展进行评述，其目的是厘清体重反弹的病理生理学基础，为人们更好地理解减肥后体重反弹的生物学机制提供参考，为临床制定更为有效的减肥策略提供依据。 1.相关概念释义 关于何谓成功减肥，目前尚未达成共识。Wing和Hill将“成功减肥”定义为“有意减掉初始体重的10%及以上，并保持此体重水平1年以上”。Crawford等将其定义为“通过减肥使体重降低至少5%，并维持体重不高于此水平2年以上”。至于为什么要把减重标准规定为“至少降低5%”，主要是基于肥胖对代谢健康影响的考虑。 体重反弹(weightregain)是指在成功减肥后，体重又有回升的现象。具体评价标准在不同的研究中有所不同。Voorwinde等在一项评论中根据减重后体重最低点总结出体重反弹的6条标准：1)减肥手术后体重从最低点增加>10kg；2)成功减肥后体重增加超过多余体重(excessbodyweight，EBW)的25%，即EBW>25%；3)BMI从减肥后体重最低点增幅>5kg/m2；4)成功减重后体重反弹至BMI>35kg/m2；5)减肥手术后的任何体重恢复；6)体重从成功减肥后的最低点增加>15%。而在成功减肥后体重反弹至上述6条标准之一者，则可视为“减肥失败”。 能量补偿(energycompensation，EC)是指当一个人试图减肥时，身体会自动进行“反击”，启动能量平衡方程两边一系列的生理适应，并想方设法将体重恢复到身体体重设定点的状态，尽可能地避免机体出现能量负平衡的现象。其表现形式是无论采用CR减肥，还是通过增加PA水平减肥，体重减轻的幅度通常比预期的要少。 2.EC的原因 认识EC的原因和影响因素，是制定防止体重反弹策略的关键。目前认为导致肥胖的潜在生理因素涉及生物(进化和遗传)、环境、行为等因素(图1)，而且每一个因素都不是孤立存在的，它们互相影响、互相制约，共同创造了一个维护体重的稳态系统，同时也为成功减肥后的EC创造了理想条件。其中，生物因素中的下丘脑在整合有关食物摄入、能量平衡和体重的信号方面发挥着核心作用，而“致肥胖”环境和行为模式对食物摄入和身体活动的剂量与类型产生影响。因此，无论是减肥，还是防治体重反弹均应根据这些影响因素制定策略。
图1肥胖的生态学范式
Figure1 The Ecological Paradigmof Obesity 2.1进化 人类的身体是为了生存而设计的。在数百万年的人类进化中，为应对周期性的食物短缺和频繁的饥荒，人类已经进化出以保持能量代谢正平衡(合成代谢为主)为特征，在有多余热量时尽可能地聚积能量、形成脂肪组织，并保持它的内在保护性机制和节俭的能耗分配体系，塑造出在饥饿期间尽可能地减少体重减轻的脂肪量调控系统，为人类在食物短缺条件下保持功能完整性和生存提供了生物学保障。 从能量平衡角度看，能量平衡调节系统应当既可以防止能量不足导致的体脂肪量减少，也可以防止能量过剩引起的体脂肪量增加。但作为一个物种，人类还没有时间或环境进化出防止体重增加的进食行为模式，使人类抵御能量过剩的能力大大低于对能量不足抵御能力。因此，对于大多数人来说，是进化机制让我们的增重比减肥更容易，而这一切又与人类史上长期食物短缺的进化背景有关。 研究表明，通过CR减肥，会让这种与生俱来的能量调节系统的不平衡性变得更为极端。因为热量摄入过少会引发机体进入饥饿状态，同时降低能量消耗，诱发EC，进而使减肥或维持减肥后的体重变得更加困难。另外，CR引起体重在短时期内的迅速下降，大幅度地偏离了减肥前设定点的新的体重标准，减肥者的身体会误以为遇到了某种危险，比如遇到了饥荒，于是启动机体的防卫机制(EC或节俭机制)，其结果必然驱动“觅食行为”，并把摄入的热量更多地转化成脂肪储存起来，体重反弹也因此在所难免。还有，从饮食方面来看，人的自我调节系统更倾向于多摄入一些食物，以便转化为脂肪存储起来。因为将多余能量转化为脂肪，是最为经济有效的储能方式，有利于人类在各种恶劣的生存环境下保存足够的体能以抵御饥饿与严寒，对人类的生存具有重要意义。从PA方面来看，人体的自我能量调节系统也更喜欢储存脂肪。因为在没有特别需要的时候，人一般都会本能地将自己的能量消耗限制在最低状态。 2.2遗传 双胞胎、家庭和收养研究估计，肥胖易感性40%~70%的个体差异是由遗传变异决定的。目前，大规模的全基因组研究也已确定了近150种肥胖易感基因变异，并证实这些变异与多个人群的BMI、腰围或肥胖风险的横断面测量显著相关。其中与成功减肥后体重反弹或EC相关的基因包括：1)参与营养代谢相关的基因。例如，周脂素(Plin)、脑源性神经营养因子(BDNF)、瘦素(Leptin)、蛋白磷酸酶(LambdaPP)、Mg2+/Mn2+依赖性1K(PPM1K)、β-2肾上腺素能受体(ADRB2)等。2)与调节饱腹感、食物奖励、饮食行为以及能量消耗相关的基因。例如，BDNF、瘦素、脂肪量和肥胖相关蛋白(FTO)、多巴胺受体D2(DRD2)、K通道四聚化结构域包含15(KCTD15)、跨膜蛋白18 (TMEM18)、ADRB2、IL-6、神经元生长调节剂1 (NEGR1)和线粒体翻译起始因子3(MTIF3)等。3)与炎症、细胞外基质和骨代谢相关的基因。例如，IL-6、骨膜蛋白(POSTN)、胶原蛋白XXIII型α1链(COL23A1)、纤维蛋白5(FBLN5)、层粘连蛋白亚基β1(LAMB1)、纤连蛋白1(FN1)和TNF受体超家族成员11a(TNFRSF11A)等。2.3环境大量的研究表明，全球人口肥胖率骤增的驱动力是日益突出的致肥胖环境，并非个体代谢缺陷或基因突变。这种环境包括：易获得、低成本、高能量的食物环境；生产劳动机械化、自动化，粮食生产产业化，农村人口城市化，家务劳动电气化，交通出行便捷化的身体活动环境；社会竞争日益剧烈，生活节奏不断加快，心理压力不断增加的社会环境；久坐不动或屏幕时间不断增加，作息时间不规律、睡眠时间不足的生活环境；食品业营销广告，基本价值观塑造的生活偏好，人际交往带来的不可避免的饮食诱惑，以及闲暇时间不断增加的文化环境；大气中持续超标的多氯联苯(PCB)、有机氯农药等有机污染物(POPs)以及微生物组生态变化的自然环境等等。这些环境因素无时不在地影响着身体能量平衡方程的两边：能量摄入 (energyintake，EI)和能量消耗(energyexpendi⁃ture，EE)，极大地挑战了人类的体重设定点和能量代谢调节系统。因此，观察到的肥胖发病率骤增以及成功减肥后的体重反弹现象，与其说是一种代谢性障碍，不如说它是人类对当代环境变化的正常生理适应。 有研究指出，减肥成功后，减肥者通常会对美味食物，包括甜味和咸味物质更加敏感。 因此，暴露在富含美味、高脂肪、高热量食物的环境中，减肥后的身体越来越难以抗拒极具吸引力的食物所带来的诱惑。许多内部和外部因素可能会促使减肥者对某些食物产生更大的兴趣，并增加进食欲望，进而增加热量摄入，导致体重反弹。另有研究表明，现代环境会加剧导致暴饮暴食的生理压力，使肥胖个体在应对负面情绪时会过度食用高能量食物以获得舒适感，并通过享乐途径促进体重反弹。因此，在没有完全逆转致肥胖环境的情况下有意减肥，会使大多数肥胖者在成功减肥后引起体重反弹。这是因为肥胖者减肥最终会受到机体脂肪储存和体重设定点、稳定点的限制，体重减轻会诱发机体产生强大的EC反应，而现代的致肥胖环境又为其EC创造了理想的条件。 2.4行为 行为改变是减肥和成功减肥后防止体重反弹的基石。然而，减肥又会引起机体EC反应，反射性地引起摄食行为和PA发生变化，导致最初由于CR或PA引发的能量“赤字”随着时间的推移变得越来越小，致使减肥效果停滞不前或出现体重反弹。研究表明，CR或PA减肥会引起生理性饥饿，而饥饿会引发多巴胺奖励系统对食物的“想要”和渴望，降低对食物线索抑制的控制，进而转化为寻找和摄取食物的行为，增加对可口、高能量、容易获得食物的摄入量。还有研究显示，成功减肥后，减肥者通常会出现食欲亢进，进食动力增加，并试图将体重恢复到减肥前的水平。如果随后允许随意进食，每天摄入的食物热量可达25~42MJ。PA减肥也会发生补偿性行为，可通过改变食物偏好和食物的享乐价值对饮食行为产生影响。例如，增加对高脂肪、高能量食物的渴望或自动生物学偏好，提高对食物的愉悦度，以补偿PA引起的能量消耗，尤其是在长期CR情况下。 另一方面，无论是通过CR减肥，还是通过增加PA水平减重，都不可能一蹴而就，更不可能一劳永逸，需要终生坚持。成功减肥后，“好吃懒做”的“天性”使不少人难以抵挡美味佳肴或舒适静态生活的诱惑，很难保证对CR和/或PA减肥计划的良好依从性，进而导致成功减肥后的体重反弹。研究发现，与成功减肥后体重没有反弹者相比，体重反弹者饮食行为表现为较差的依从性，并伴有不健康的饮食模式，包括不吃早餐，摄入更少的坚果、种子和豆类食物，以及摄入更多的糖果、饼干、蛋糕和糕点。根据经典理论，体重反弹的发生是因为减肥者迟早会回到最初使他们肥胖的“暴食和懒惰”的相同生活方式。尽管在减肥期间，意志力在发挥了重要作用，但在减肥成功后面对日益严峻的致肥胖环境时它会逐渐消退，使减肥者对CR、PA强度和/或剂量的依从性变得很差。另外，这种意志力很可能被强大的生理信号所抵消，这些信号可以感知体重的偏差并触发补偿机制。至于成功减肥后CR或PA依从性下降的原因目前尚不十分清楚，可能与多年来在致肥胖环境中养成的根深蒂固的饮食或PA习惯，以及能量摄入反馈调节导致的食欲不断增加，实现PA所需强度目标时产生的疲劳感有关。 | 
