成果节选： 诱导器官(组织)间“对话”：运动健康促进新的解释框架 【摘要】运动对健康的有益影响已得到循证医学的充分证明，运动健康促进至少部分归因于运动过程中器官(组织)释放到循环中的运动因子引起器官(组织)间的“对话”或“交互作用”。总结运动因子的分类、功能和作用机制，阐释由运动诱导释放的肌因子、脂因子、骨因子、肝因子与疾病发生发展之间的联系，认为运动诱导的肌因子、脂因子、骨因子、肝因子可通过“自对话”和器官(组织)与器官(组织)之间“对话”等形式对人体的形态、结构、功能和代谢产生广泛影响，参与个体的健康维护和全身多种疾病的发生发展过程，这种“对话”作用的效果取决于运动形式、运动强度、运动持续时间、运动频度等因素，这为理解运动健康促进机制提供了一个全新的视角。 【关键词】对话；运动因子；肌因子；脂因子；骨因子；肝因子；外泌体；代谢稳态 尽管近百年来运动裨益健康已得到累积证据的充分证明，但对其分子机制仍不十分清楚。为什么运动过程中局部肌肉收缩能够引起全身健康效应，骨骼肌如何与身体其他器官进行沟通和交流，身体所有的器官/组织/细胞如何对运动作出响应，组织细胞对运动的响应如何转化为健康益处，一直是学者们感兴趣的科学问题。传统观点认为，神经—内分泌—免疫网络在健身运动中的整合调控机制在维持机体代谢稳态方面起重要作用，但难以解释运动器官——骨和骨骼肌为什么能对全身各系统器官发挥调控作用，器官与器官之间如何产生相互影响。近20年来的研究表明，运动能够引起骨骼肌和身体其他器官分泌运动因子(exerkines)，并通过特定的信号网络系统在全身器官或组织之间进行“对话”(crosstalk)，进而产生健康效应。运动因子、器官(组织)“对话”概念的提出为理解运动健康促进机制提供了全新的视角。基于此，本文对运动因子的概念、类别、作用进行梳理、定义，并就器官(组织)“对话”的形式，以及运动因子如何从骨骼肌或其他器官(组织)中分泌、如何释放到循环并被携带到其他器官(组织)中、如何在其他器官(组织)中发挥调节作用等生理功能进行讨论，旨在为认识运动健康促进机制提供一个新的解释框架，为充实、完善运动健身理论提供参考。 1核心概念释义 (1)运动因子。运动因子是Safdar等在2016年引入运动生理学的一个概念，主要指任何因运动(或响应运动)而释放到循环中的生物活性物质[肽、核糖核酸(RNA)、微核糖核酸(miRNA)]。运动因子除可由骨骼肌分泌外，也可由其他器官或组织(如脂肪、骨、肝)分泌。运动因子可以自分泌信号机制作用于细胞自身，实现“自我对话”，也可与邻近(旁分泌信号)和远处(内分泌信号)器官(组织)的细胞交互作用。例如，运动引致骨骼肌分泌的IL-6既可介导肌组织，增加肌肉中的葡萄糖摄取和脂肪酸氧化，也可作为内分泌因子作用于脂肪组织(AdiposeTissue)，以增加脂肪组织的分解。目前对运动因子的定义比较混乱，张星等认为，作为运动因子必须同时具备3个条件：①运动时产生或运动促进释放的生物活性物质；②从组织细胞释放作用于邻近细胞或进入血液循环作用于其他器官或组织细胞；③可影响接受细胞的生长或功能活动，通常介导运动所引起的健康效应。此外，运动因子可以直接分泌到循环中，也可以通过外泌体等细胞外囊泡(ExtracellularVesicles，EVs)运输，其分子靶点和受体遍布全身，包括骨骼肌、脂肪组织、肝脏、胰腺、骨骼、心脏、免疫细胞和脑等。 (2)细胞外囊泡和外泌体。细胞外囊泡是一种由细胞释放的各种囊泡结构的统称，包括凋亡小体、微囊泡和外泌体。外泌体是体积最小的细胞外囊泡，封装有核酸、肽、信使核糖核酸(mRNA)、miRNA和线粒体脱氧核糖核酸(mtDNA)，并能将运动因子携带至受体细胞，与受体细胞膜蛋白和受体相互作用，诱导其他细胞发生生物反应和多种生理适应过程。研究发现，在运动过程中，循环中细胞外囊泡数量可增加2~4倍，并在运动后4h恢复到运动前的水平。 (3)对话。对话的字面意思是指2个或2个以上的人之间的谈话、交流和沟通。人体细胞之间的信息既可通过相邻细胞的直接接触来实现，也可通过细胞分泌各种化学物质对其他器官进行调节，而这一切是通过信息(信号)转导通路实现的。对哺乳动物(包括人类)而言，信息(信号)转导通路通常由分泌释放信息物质的特定细胞、信息物质(包括细胞间与细胞内的信息物质和运载体、运输路径等)以及靶细胞(包括特异受体)等构成。目前已知运动诱导的肌因子(myokines)、脂因子(adipokines)、骨因子(osteokines)、肝因子 (hepatokines)均可作为信号分子与其他器官(组织)进行交流，并通过与体内受体(包括骨骼肌、脂肪组织、骨骼、肝脏、肾脏、脑和胰腺等)结合发挥全身生物学效应，进而对代谢稳态和疾病进展产生积极或消极影响，这种过程被称为“对话”。事实上，身体活动时骨骼肌收缩释放的肌因子会引起全身几乎所有组织的变化，其他器官释放的细胞因子也会作用于骨骼肌，以维持全身稳态。如此复杂的过程在很大程度上依赖于器官(组织)间的“对话”，这种机制为理解运动健康促进原理建立了新的框架。 2运动因子分类 2.1按结构分类 (1)肽。肽由一个氨基酸分子中的氨基与另一个氨基酸分子中的羧基缩合形成，相对分子质量在50~5000。运动诱导的属于肽类的运动因子包括IL-6、IL-8、IL-15、脑源性神经营养因子(BDNF)、白血病抑制因子(LIF)、成纤维细胞生长因子21(FGF-21)、卵泡抑素样1(FSTL1)、肌联蛋白15(CTRP15)、血管内皮生 长因子A(VEGF-A)、鸢尾素(Irisin)等。其功能将在2.2详述。 (2)miRNA。miRNA是近年来发现的单链、内源性、非编码分子，在各种生理情况下具有调节转录后基因表达的作用。研究表明，单个miRNA可以靶向数百个基因，又可以被多个miRNA靶向，从而使其调控潜力具有巨大的复杂性和灵活性。miRNA参与生命中的一系列重要过程，包括早期胚胎发育、细胞死亡和增殖、细胞凋亡、细胞分化和肿瘤发展。其中，运动诱导的miR-29a、miR-29c、miR-1、miR-214和miR-26a具有心脏保护作用，miR-378、miR-132、miR-184、miR-338-3p与增强胰腺β细胞功能相关。 (3)代谢物。在运动科学研究中，对动物和人类血液的分析揭示了代谢物各种子集的变化，包括乳酸、支链氨基酸的副产物、三羧酸循环中间体、葡萄糖-6-磷酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、甘油和泛酸。尽管部分报告描述了耐力运动对全身循环代谢物变化的影响，但只有少数研究认识到这些代谢物具有激素样功能的信号调节作用。 2.2按来源分类 (1)肌因子。肌因子又称肌肉因子、肌细胞因子、肌动蛋白或肌动因子，指骨骼肌响应运动由肌纤维产生、表达和释放并发挥自分泌、旁分泌或内分泌作用的细胞因子和其他肽。迄今为止，虽然使用靶向和探索性蛋白质组学方法鉴定出的细胞因子已达600多种，但其中绝大多数仍未得到充分表征。Murphy等提出，作为肌因子必须满足以下条件：①来自骨骼肌细胞；②通过经典途径或细胞外囊泡分泌；③以内分泌和/或旁分泌方式诱导生物学功能。目前定义比较明确、与运动有明确循证关系的肌因子如表1所示。 (2)脂因子。脂因子指由脂肪细胞响应运动分泌的细胞因子，在脂质积累、脂肪代谢、能量稳态以及炎症和胰岛素敏感性方面发挥调节作用(表2)。 (3)骨因子。骨因子是骨细胞响应运动分泌的激素样活性物质，在能量代谢、减少炎症因子、维持骨量和肌肉质量方面发挥调节作用(表3)。 表1运动诱导的肌因子及其功能 Table1Exercise-inducedmyokinesandtheirfunctions 肌因子 | 主要功能 | “对话”的器官或组织 | 运动类型 | IL-6* | 诱导肌肉肥大、葡萄糖摄取、糖原分解和脂肪分解；增加脂肪细胞中的脂肪分解和FFA氧化，诱导脂肪细胞褐变 | 肝、脂肪组织、胰腺、骨骼 | 耐力运动、抗阻运动 | Irisin | 刺激葡萄糖摄取和脂质代谢，诱导肌肉肥大；增强成骨细胞分化，诱导脂肪细胞褐变和脂肪分解，刺激糖异生并减少肝脏中的糖异生 | 脑、骨骼、心脏、血管组织、肾脏 | 抗阻运动 | 肌肉生长抑制素(Myostatin)* | 促进肌肉蛋白降解，诱导肌肉结构基因和生肌因子下调，减轻肥胖和胰岛素抵抗，诱导能量消耗和脂肪细胞褐变 | 脂肪组织、肝脏、骨骼、肌肉组织 | 耐力运动、抗阻运动 | IL-15 | 诱导肌肉肥大和葡萄糖摄取；增强脂肪细胞中的FFA氧化和脂肪分解；增强线粒体活性；有助于骨骼形成 | 脂肪组织、骨骼 | 抗阻运动、耐力运动 | BDNF | 增强FFA氧化和葡萄糖摄取；诱导脂肪细胞褐变；提高学习记忆力，调节骨骼肌代谢 | 脑、脂肪组织 | 抗阻运动、有氧运动 | β-氨基异丁酸(BAIBA) | 增加线粒体功能，增强抗炎作用，减少脂肪堆积，改善葡萄糖/脂质代谢紊乱，诱导脂肪细胞褐变，保持骨细胞活力 | 脂肪组织、肝脏、脑 | 耐力运动 | CTRP15 | 靶向脂肪组织，增强葡萄糖摄取并刺激脂肪酸氧化 | 心脏、肝脏、脂肪组织 | 耐力运动 | 镍纹样蛋白(METRNL) | 刺激能量消耗，增强葡萄糖耐量，增加米色脂肪细胞产热，提升抗炎细胞因子水平 | 脂肪组织 | 抗阻运动 | 核心蛋白聚糖(Decorin) | 抑制血管生成和肿瘤发生，参与骨骼肌肥大 | 骨骼肌、骨骼 | 耐力运动 | 胰岛素样生长因子1(IGF-1) | 促进骨骼发育和肌肉生长，增强神经精神功能 | 骨骼肌、骨骼、脑 | 急性运动、有氧运动 |
注：*表示除由骨骼肌分泌外，也可由脂肪组织分泌，又称为“脂肪肌因子”。 表2运动诱导的脂因子及其功能 Table2Exercise-inducedadipokinesandtheirfunctions 脂因子 | 主要功能 | “对话”的器官或组织 | 运动类型 | 瘦素(Ieptin) | 参与调节进食行为和能量平衡，刺激脂肪酸氧化，调节脂肪细胞的大小和体积，参与白色脂肪组织(WAT)褐变 | 脑、骨骼肌 | 有氧运动、耐力运动 | 抵抗素(Resistin) | 促进氧化应激，改变胰岛素受体底物1和Akt1功能，减少基础和胰岛素刺激的葡萄糖摄取、氧化和糖原合成 | 血管组织、胰腺 | 抗阻运动 | 脂联素(Adiponectin) | 防止胰岛素抵抗，调节免疫反应，调节巨噬细胞增殖和极化 | 免疫器官、肝、胰腺、骨骼肌 | 抗阻运动、耐力运动 | 内脂素(Visfatin) | 胰岛素模拟物，促炎/免疫调节 | 骨、骨骼肌 | 耐力运动 | 爱帕琳(Apelin) | 控制血压和心脏收缩力，减轻心脏肥大，增加葡萄糖摄取，增强认知功能，防治肌减少症 | 骨骼肌、心、胰腺 | 耐力运动、抗阻运动 | 锌-α2-糖蛋白(ZAG) | 刺激脂肪组织分解并抑制脂肪生成，参与WAT褐变 | 皮下脂肪 | 有氧运动、耐力运动 | 转化生长因子-β2(TGF-β2) | 调节葡萄糖和脂肪酸代谢，增加脂肪酸摄取和氧化，并刺激骨骼肌、心脏和棕色脂肪组织(BAT)的葡萄糖摄取 | 骨骼肌、心、肾 | 耐力运动 |
表3运动诱导的骨因子及其功能 Table3Exercise-inducedosteokinesandtheirfunctions 骨因子 | 主要功能 | “对话”的器官或组织 | 运动类型 | 骨钙素(OCN) | 促进糖原分解，增加脂肪酸的吸收和分解，改善胰岛素敏感性，减少脂肪积累，增加能量消耗 | 骨骼肌、脂肪组织、肝脏、胰腺 | 急性运动 | 硬化蛋白(SOST) | 抑制Wnt/β-连环蛋白信号通路，在胰岛素抵抗、炎症因子减少和代谢紊乱中发挥核心作用，防止骨量和肌肉丢失 | 骨骼肌 | 抗阻运动 | 运载蛋白2(LCN2) 成纤维细胞生长因子23(FGF-23) | 促进胰岛素分泌，调节食欲和葡萄糖代谢 通过下调1α-羟化酶调节肾中的磷酸盐排泄和肠道磷酸盐的吸收，参与炎症、红细胞生成，与肿瘤诱导的骨软化和骨质疏松症有关 | 胰腺、脑 骨骼肌、肾脏 | 耐力运动 急性运动、慢性运动 |
(4)肝因子。肝因子是肝脏响应运动释放的激素样细胞因子，在减少炎症因子、胰岛素抵抗、能量稳态和代谢性疾病中发挥调节作用(表4)。 表4运动诱导的肝因子及其功能 Table4Exercise-inducedhepatokinesandfunctions 肝因子 | 主要功能 | “对话”的器官或组织 | 运动类型 | 卵泡抑素(Follistatin，FST) | 刺激葡萄糖摄取，促进内皮细胞功能，刺激血运重建，增强β细胞功能，增加心肌细胞数量和血管生成 | 心脏、胰腺、骨骼肌 | 力量训练、耐力运动 | 硒蛋白P(SeP) 胎球蛋白甲A(Fetuin-A) | 解毒、抗炎、抗氧化，对神经细胞有保护作用，减少肥胖 诱导胰岛素抵抗，抑制脂肪细胞产生脂联素，诱导胰腺β细胞毒性，促进炎性因子活化，结合游离脂肪酸 | 肾脏、脑、脂肪组织脂肪组织、胰腺 | 抗阻运动 有氧运动 | FGF-21 | 与能量稳态、葡萄糖和脂质代谢以及胰岛素敏感性调节密切相关，可降低葡萄糖和甘油三酯水平，增强胰岛素敏感性和脂肪分解反应 | 脂肪组织、骨骼肌 | 有氧运动、耐力运动 | 血管生成素样蛋白4(ANGPTL4) | 诱导甘油三酯脂肪酶刺激脂肪分解，抑制胰脂肪酶，减少膳食脂肪的吸收，抑制内脏脂肪组织中的脂质积累 | 脂肪组织、骨骼肌 | 有氧运动、抗阻运动 |
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